脊椎疼痛神經治療

糖尿病多發性神經病變

文/沈德昌 顏兆熊*    

台北市 中山醫院 新陳代謝科 / 新北市 新泰綜合醫院 婦產科

約 50% 糖尿病患可能出現周邊神經病變，為糖尿病患者最常見的長期併發症。

糖尿病神經病變有很多不同的臨床表現，可能影響感覺神經與運動神經，也可能影響自主神經；可能影響單一神經，也可能影響一群神經；可能局部出現，也可能大範圍出現；影響的位置可能為近端或遠端肢體；大多數為慢性病程，但有少數為急性發作；可能有很嚴重的疼痛症狀，也可能完全沒有症狀；做體檢時有的有明顯的神經學異常，有的則可能完全正常。

遠端對稱性多發性神經病變（distal symmetric polyneuropathy）為最常見的糖尿病神經病變。

臨床表徵

       患者常抱怨有兩側肢體對稱性的感覺異常、疼痛（出現於穿襪子或戴手套的部位）。

神經纖維長度較長者會先受到影響，故症狀先表現於最遠端的腳趾， 之後再影響較近端的足部、下肢，再影響到腹部；少 數可能影響到上肢，此時亦是由最遠端的手指先受影響。

糖尿病多發性神經病變主要影響感覺與自主神經，運動神經較少受影響、較晚出現。 有些專家再將糖尿病多發性神經病變分為細神經纖維病變（small nerve fiber neuropathy）與粗神經纖維病變（large nerve fiber neuropathy）。

細神經纖維（Aδ與C纖維）病變較早發生，通常會有疼痛/痛覺過敏，亦可能出現疼痛感覺喪失或冷熱等溫度感覺的喪失，但體檢可能無異常發現，電生理學檢查亦未能發現神經傳導速率減緩的跡象。

粗神經纖維( Aα與 Aß纖維 )病變會出現觸覺、振動與位置的感覺減弱或喪失，且會有肌腱反射變弱、肌肉瘦弱無力等運動神 經受損的現象，造成運動失調（ataxia）、協調不良 （incoordination），較易跌倒。

糖尿病多發性神經病變最困擾的症狀為疼痛， 且為患者求診的重要原因。疼痛主要發生於下肢或腳 部，可能為持續性或陣發性，症狀在夜間更嚴重，在走動時改善，通常是位於深部的酸痛，但也可能有刺痛或燒灼、電擊般的疼痛；疼痛通常持續存在， 極少會自行恢復。除自發性疼痛外，也可出現刺激引起的異常疼痛（allodynia，對平時不會造成疼痛 的刺激，例如輕微碰觸，感覺到疼痛）或痛覺過敏 （hyperalgesia，對於正常情況下只有輕微疼痛的刺激，例如針刺，感到劇烈疼痛）。

診斷與篩檢

        糖尿病為造成神經病變最常見的原因，但有些其他疾病也可造成神經病變，要診斷糖尿病神經病 變需先排除其他疾病(2)，需要考慮的疾病包括慢性發 炎性去髓鞘性多發性神經病變（chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy）、維生素B12缺乏、甲狀腺低能症、尿毒症、愛滋病、單株免疫球蛋白病 （monoclonal gammopathy）、酒癮、使用藥物或接觸毒物。

若症狀主要影響運動神經、迅速惡化或病灶不 對稱者，應考慮可能不是由糖尿病造成的神經病變。 Dyck等人報告糖尿病合併有周邊神經病變者，有10% 並非由糖尿病所引起(3)。

診斷糖尿病多發性神經病變主要靠病史與理學檢 查(4)。

詢問病史時除要了解糖尿病出現期間、血糖控制 情形之外，要特別注意疼痛/感覺異常出現的時間、位 置、形態、加劇因素、先前之治療與其效果。理學檢 查時要在兩側腳拇指做針刺感覺、溫度感覺、振動感覺(用128 Hz音叉)、10公克單纖觸覺等檢查，看是否有 感覺異常。上述檢查若有一個以上為異常，診斷出糖 尿病多發性神經病變的敏感性>87%。10公克單纖觸覺 消失與振動感覺減低可預測未來發生足部潰瘍的機率 (5)。

體檢時還應注意是否有足部動脈血流減少的跡象、 是否有足部變形（Charcot 關節病變）、潰瘍，並應評 估活動力、步態、平衡以及踝反射。有時還可發現足 部自主神經病變(促汗異常)的跡象。

 只有在少數臨床表現不典型者，才有需要做較複雜的電生理學檢查，糖尿病神經病變之神經傳導速率 變慢，故測量神經傳導速率有助於診斷神經病變。

但在糖尿病較早出現病變的為無髓鞘之細神經纖維（C 神經纖維），細神經纖維之病變無法以神經傳導速率 檢查出來，此時可做皮膚切片，可看到上皮內神經纖 維密度降低。

75%的糖尿病神經病變未出現症狀，因此所有糖 尿病患(即使無症狀者)都要做篩檢，以期及早發現神經 病變。篩

檢方式為檢查兩側腳拇指之針刺感覺、溫度 感覺、振動感覺、10公克單纖觸覺以及踝反射。第2型糖尿病在診斷時便應做神經病變之篩檢，第1型於診斷 後5年開始做，之後每年做一次。

表1 治療疼痛性糖尿病神經病變的藥物(5,6)

＊Number needed to treat(NNT)為達一例有50%以上改善所需治療的病例數，此數值愈低代表效果愈好

＃美國食品藥物管理局核准用於治療疼痛性糖尿病神經病變的藥物

處 置

        第一步為良好的血糖控制(糖化血色素愈接近正 常愈好)，並避免血糖濃度過度起伏波動。改善血糖控制可減少神經病變的發生、減緩神經病變的惡化，可無法恢復已發生的神經傷害。

若有高血壓或血脂異常亦要矯正。糖尿病患有16-26% 會出現慢性神經病變性疼痛，此種疼痛可影響日常活動、工作、睡眠，使 生活品質變差，約1/3會出現焦慮、憂鬱症狀。

糖尿病 多神經病變合併疼痛時，一般止痛藥(acetaminophen, NSAID)效果不好，三環抗憂鬱藥物、抗癲癇藥物、 duloxetine、局部使用capsaicin可改善疼痛，但要注意 這些藥物可能有副作用（表1）。 三環抗憂鬱藥物（tricyclic antidepressants, TCA） 經由作用於中樞神經而產生止痛效果，使用TCA者為達一例有50% 以上改善所需治療的病例數（number needed to treat, NNT）為 2.1。

三環抗憂鬱藥物價格便宜、效果還不錯，可做為治療神經病變性疼痛的優先選擇，但這類藥物有抗膽鹼激素性的副作用（口乾、便秘、暈眩、 視力糢糊、尿液貯留、心律不整），另也會造成嗜睡、 疲倦等中樞性的副作用，有相當多患者因而無法忍受。 嚴重心臟血管疾病、直立性低血壓、尿液貯留、青光眼 患者不可使用三環抗憂鬱藥物。較晚上市的選擇性血清 素再吸收抑制劑（selective serotonin reuptake inhibitors, SSRI）類之抗憂鬱藥物，治療神經病變疼痛的效果比三環類藥物差（NNT 6.7）(7)。

        Duloxetine為較晚上市的抗憂鬱藥物，經由抑制 血清素與正腎上腺素（norepinephrine）的再吸收而 產生作用，使用後預期約一半患者可改善50%以上， NNT約4.9-5.3，效果比SSRI好，但比三環抗憂鬱藥物差。

常見副作用為嗜睡、便秘，與其他用於治療疼痛 性神經病變的三環抗憂鬱藥物或抗癲癇藥物比起來， duloxetine的特殊優點為體重不增加。Venlafaxine為另 一抑制血清素與正腎上腺素的再吸收的抗憂鬱藥，用 於治療神經病變的疼痛NNT約 5-6.9，主要副作用為噁心、嗜睡。

       抗癲癇藥物作用於周邊GABA(γ-amniobutyric acid) 接受器以阻斷疼痛的感受，主要副作用為嗜睡、眩暈。 Carbamazepine效果與三環抗憂鬱藥差不多，但副作用較多，使其應用受到限制。Pregabalin為較晚上市，且經美 國食品藥物管理局核准用於神經病變的藥物，預期使用後約一半患者可改善50%以上，效果與最常用於治療神 經病變疼痛的抗癲癇藥gabapentin差不多。

       局部使用capsaicin將感覺神經之神經傳導物質(P物質)排空，阻斷痛覺往上傳送而達止痛效果。若其他藥 物都無法解除疼痛，可考慮使用鴉片類藥物，藥效較弱的有tramadol (NNT 3.9)，較強的有oxycodone (NNT 2.5)，但要注意鴉片類藥物的副作用。

       糖尿病多發性神經病變合併疼痛時，建議先使用三環類藥物( 例如amitriptyline )，若反應不好或無法忍受副作用時，再用抗癲癇藥物 ( 例如gabapentin ) ；若仍反應不好，最後選擇鴉片類藥物 ( 例如tramadol )。

為避免副作用，應由低劑量開始，之後再視狀況而逐漸增 加劑量。要完全解除神經病變的疼痛並不容易，且用藥4-6週後才看的到效果(8)，通常預期治療的效果為減 少50%的疼痛，這樣子雖然無法達到完全不痛，但已能使相當數目的患者能回復工作能力與社交活動，改善情緒與生活品質。必要時可合併使用不同類別的藥物 ( 例如抗憂鬱藥物+抗癲癇藥物或抗癲癇藥物 + 鴉片類藥物 )，可增強止痛效果，減少個別藥物的劑量，減少副作用，至於何種藥物組合較好仍不清楚。

       在糖尿病多發性神經病變患者，解決疼痛為重要的處置目標，但上述藥物都只能做症狀治療，對於神經病變的病程並無改善。

若能針對神經病變的可能致 病機轉來做治療，效果應會更好，此為近年研發的重要方向，但目前只有抗氧化劑 α-lipoic acid 與醛糖還原 酶抑制劑 epalrestat 經研究證實其效用與安全性，其他的藥物有的仍在進行研究中，有的則因副作用太大或因效果不好而未能實際應用於臨床上(9)。

       神經病變所引起的疼痛也可使用非藥物治療， 例如經皮神經電流刺激(transcutaneous electrical nerve stimulation)、高頻肌肉刺激、調頻電磁神經刺激、針炙、心理支持，但這些治療的效果較不確定。

足部照顧

       糖尿病多發性神經病變的患者，由於下肢痛覺與 溫度感覺喪失，較易因無痛性的受傷而發生足部潰瘍 或神經病變性骨關節病變 ( Charcot 關節病變，主要症 狀為急性發作的無痛性的足部變形 )，需截肢的機率較高。

糖尿病患截肢的機率為無糖尿病者之15倍(10)，50 - 75%的非外傷性截肢是因糖尿病神經病變而做的。對於糖尿病多發性神經病變的患者，很重要的處置目標乃在於避免截肢，做法包括教導患者足部自我照顧；每次回診時都要檢查足部，包括趾甲、溫度、脈搏 ( 足背動脈 ) 及衛生狀況，並應注意是否有潰瘍或受壓迫現 象；每年要做完整的足部檢查，包括痛覺、振動、溫 度、觸覺。

由於這類患者較易發生下肢受傷，若要運 動最好選擇游泳、自行車或上臂運動等不必負重的項目。

       糖尿病前期與神經病變較輕微的血糖異常( 糖尿病前期 )也可能出現神經病變，原因不明的神經病變有40%有葡萄糖耐受不良。

故對於有神經病變者，都應驗血糖或做葡萄糖耐量試驗，看是否為糖尿病前期；對於糖尿病前期患者，亦應篩檢神經病變。Smith等的研究發現，生活形 態改善 ( 飲食與運動 ) 可改善合併於糖尿病前期的神經 病變所引起的疼痛(11)。

結 語

        糖尿病神經病變的表現變化多端，解除疼痛與 避免截肢為處置上的重要目標。由於相當多糖尿病神 經病變未出現症狀，因此所有糖尿病患都要做篩檢，以期及早發現神經病變並做適當處置。

在治療上，血 糖、血壓、血脂肪的控制是必要的，但對於神經病變尚無特異性治療，針對神經病變的致病機轉來做治療 是未來的目標。

文章出處 http://www.tma.tw/ltk/98520602.pdf